Nature|清華大學(xué)丁勝教授:TAW雞尾酒組合誘導(dǎo)全能干細(xì)胞,開啟生命領(lǐng)域新篇章!
按照分化潛能，干細(xì)胞可以分化為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞、單能干細(xì)胞。
全能干細(xì)胞具有無限分化潛能，能夠分化發(fā)育成各種組織器官，且具有形成完整個(gè)體的分化潛能；
多能干細(xì)胞具有分化出多種細(xì)胞組織的潛能，不過失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力，發(fā)育潛能有一定限制；
單能干細(xì)胞具有向特定細(xì)胞系分化的能力，只能向某一特定的方向分化，發(fā)育成一種特定的細(xì)胞，也稱為祖細(xì)胞。
理論上講，只有全能干細(xì)胞能夠獨(dú)立形成生命、發(fā)育成完整個(gè)體。但在多種模式動物中，全能干細(xì)胞難以在體外維持穩(wěn)態(tài)。如何讓多能干細(xì)胞升級為全能干細(xì)胞，非生殖細(xì)胞體外誘導(dǎo)、在體外維持全能干細(xì)胞的自我更新和穩(wěn)定傳代是全能干細(xì)胞研究的最主要的一個(gè)難點(diǎn)，也是生命科學(xué)領(lǐng)域亟待突破的新問題。
2022年6月21日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授及其團(tuán)隊(duì)首次以化學(xué)小分子組合（TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6）體外定向誘導(dǎo)小鼠全能干細(xì)胞并穩(wěn)定培養(yǎng)，以加速預(yù)覽的形式在Nature上發(fā)表題為“Induction of mouse totipotent stem cells by a defined chemical cocktail”研究論文。該工作首次實(shí)現(xiàn)了非生殖細(xì)胞的體外誘導(dǎo)和真正的全能干細(xì)胞的體外維持培養(yǎng)，標(biāo)志著全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域的開啟，實(shí)現(xiàn)了全能干細(xì)胞培養(yǎng)從0到1的突破。
丁勝團(tuán)隊(duì)一直致力于尋找可將多能干細(xì)胞重編程為全能干細(xì)胞的小分子組合，發(fā)現(xiàn)和鑒定可調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和功能的小分子化合物，揭示干細(xì)胞自我更新和多能性的機(jī)理，誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞定向分化，以及開發(fā)藥物發(fā)現(xiàn)新技術(shù)等。
研究團(tuán)隊(duì)通過對數(shù)千個(gè)小分子組合的篩選和多輪分析，最終確定了一種全新的藥物組合——TTNPB、1-Azakenpaullone、WS6，能夠?qū)⑿∈蟮亩嗄芨杉?xì)胞（PSCs）誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為全能干細(xì)胞（TotiSCs）。研究團(tuán)隊(duì)將這類細(xì)胞命名為——ciTotiSCs（chemically induced totipotent stem cells，化學(xué)誘導(dǎo)的全能干細(xì)胞），他們將這一新化合物組合稱之為TAW雞尾酒藥物組合。
圖片來源于文章
研究團(tuán)隊(duì)首先從3000多種化合物篩選出23種化合物，這23種化合物可以使小鼠胚胎干細(xì)胞（mESCs） 中小鼠全能二細(xì)胞階段胚胎細(xì)胞的特異性分子標(biāo)記——MERVL-tdTomato陽性表達(dá)的細(xì)胞數(shù)量比對照組增加3倍。接著，研究團(tuán)隊(duì)對這23種化合物進(jìn)行組合設(shè)計(jì)和多輪篩選，發(fā)現(xiàn)有11個(gè)組合能夠在體外誘導(dǎo)并長期維持MERVL-tdTomato陽性細(xì)胞。轉(zhuǎn)錄組測序和差異表達(dá)基因分析顯示，在這11個(gè)組合中，TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6（簡稱TAW）組合誘導(dǎo)的細(xì)胞最接近小鼠二細(xì)胞階段胚胎的細(xì)胞。
圖片來源于文章
為確認(rèn)TAW藥物組合誘導(dǎo)的細(xì)胞是否具有真正的全能性，研究團(tuán)隊(duì)對其多能性和非多能性在轉(zhuǎn)錄組、表觀組和代謝組水平上都進(jìn)行了嚴(yán)格的分子和功能分析，在體內(nèi)（注射到小鼠早期胚胎中）和體外水平測試 ciTotiSCs 的分化潛能。
首先運(yùn)用流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光染色等對多能性基因OCT4和NANOG表達(dá)進(jìn)行分析，結(jié)果證實(shí)大多數(shù)細(xì)胞發(fā)生了從多能性向全能性的重新編程。
同時(shí)，RNA測序分析表明誘導(dǎo)后的TAW 細(xì)胞中數(shù)百個(gè)關(guān)鍵的全能性特異性基因被激活，而大多數(shù)多能性特異性基因則被沉默。
然后，這些細(xì)胞不僅在體外中表現(xiàn)出具備真正的全能干細(xì)胞的特點(diǎn)，而且在體內(nèi)還分化成胚內(nèi)和胚外譜系，具備發(fā)育成胎兒和周圍卵黃囊及胎盤的潛力，這是普通全能干細(xì)胞的典型特征。
最后，在特殊環(huán)境中培養(yǎng)ciTotiSCs時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)新生細(xì)胞也表現(xiàn)出了全能性。說明利用TAW組合誘導(dǎo)的ciTotiSCs在體外可以保持全能性，并維持一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)。
TAW雞尾酒藥物組合中的每一個(gè)化合物都是已知的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的分子，但直至這項(xiàng)研究才發(fā)現(xiàn)它們誘導(dǎo)全能干細(xì)胞的聯(lián)合作用。
mESC到ciTotiSC的化學(xué)定向誘導(dǎo)
圖片來源于文章
這項(xiàng)研究表明，TAW組合能夠在體外定向誘導(dǎo)產(chǎn)生全能干細(xì)胞，從非生殖細(xì)胞中創(chuàng)造生命，這開啟了一個(gè)全新的生命創(chuàng)造研究領(lǐng)域，它將使許多關(guān)于生命起源的科學(xué)研究成為可能?？茖W(xué)家們可以使用該系統(tǒng)來操縱全能干細(xì)胞，更好地解開生命未解之謎。這篇文章邁出了探索生命起源的重要一步，為創(chuàng)造個(gè)體生命，加速物種進(jìn)化創(chuàng)造了可能，為后續(xù)研究開辟了巨大的機(jī)遇。
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產(chǎn)品名稱 |
產(chǎn)品編號 |
規(guī)格 |
簡介 |
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53242ES |
5 mg, 10 mg, 50 mg |
高效的RAR激動劑 |
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52972ES |
2 mg, 5 mg, 10 mg |
GSK-3β抑制劑 |
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53243ES |
5 mg, 10 mg, 25 mg |
誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖 |
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| Ceturegel® Matrix hESC-Qualified，LDEV-Free基質(zhì)膠（等同于matrigel基質(zhì)膠） | 40190ES08/10 | 5mL/10mL | 干細(xì)胞 |
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