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      mRNA疫苗開發(fā)體外合成解決方案
       
      近年來，mRNA技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用持續(xù)得到關(guān)注。mRNA藥物以安全、高效、周期短等的優(yōu)勢(shì)，目前已經(jīng)應(yīng)用在疫苗、腫瘤免疫、罕見病等多個(gè)領(lǐng)域。近期，默沙東（MSD）與Moderna將于8月啟動(dòng)癌癥疫苗mRNA-4157（V940）與PD-1療法Keytruda組合在高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤（II-IV期）患者身上的3期臨床試驗(yàn)。mRNA藥物在申報(bào)和臨床上的不斷傳來的好消息，加強(qiáng)了研究者和患者對(duì)mRNA 藥物發(fā)展的信心。
      


      

      

       
      

      


      

      

      

      

        
      

      


      

      

        
      

      


      mRNA技術(shù)
      

      


      

        
      

      

      

      

      


      

      mRNA（Messenger RNA或信使RNA）在人類生物學(xué)中起著基本作用，它轉(zhuǎn)移存儲(chǔ)在DNA中的指令來制活細(xì)胞所需的蛋白質(zhì)。mRNA疫苗是將RNA在體外進(jìn)行相關(guān)的修飾后傳遞至機(jī)體細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并產(chǎn)生蛋白抗原，從而導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)該抗原的免疫應(yīng)答，進(jìn)而擴(kuò)大機(jī)體的免疫能力[2,3]。mRNA疫苗分為非復(fù)制性mRNA(nonreplicating mRNA)和自擴(kuò)增mRNA(self-amplifying mRNA)兩類：自擴(kuò)增mRNA不僅編碼目標(biāo)抗原，而且還編碼能夠使細(xì)胞內(nèi)RNA擴(kuò)增和蛋白表達(dá)的復(fù)制機(jī)制。非復(fù)制性mRNA疫苗僅編碼目標(biāo)抗原并包含5′和3′非翻譯區(qū)（UTR），它們提供對(duì)適應(yīng)性和先天免疫力的綜合刺激，即原位抗原表達(dá)和危險(xiǎn)信號(hào)傳遞。
      


       
      


      mRNA疫苗開發(fā)流程包括病原體識(shí)別、測(cè)序、mRNA體外合成和修飾、純化等操作。
      


       
      


      

      


      

      圖1. mRNA疫苗的示意圖及其抗原表達(dá)的機(jī)制[4]
      


       
      

      


      

      


      圖2. mRNA疫苗生產(chǎn)制備流程圖[5]
      

      


      

       
      


      

      

      

      

        
      

      


      

      

        
      

      


      mRNA體外合成
      

      


      

        
      

      

      

      

      


      體外合成RNA（IVT）主要是以DNA為模板通過體外轉(zhuǎn)錄得到，常用的是以線性化質(zhì)粒DNA或PCR擴(kuò)增產(chǎn)物為模板利用RNA聚合酶在體外轉(zhuǎn)錄合成。主要過程是利用含有T7啟動(dòng)子（TAATACGACTCACTATAGGG）或SP6啟動(dòng)子（ATTTAGGTGACACTATAG）序列的DNA為模板在含有T7或SP6 RNA聚合酶的條件下，以NTP為底物合成與模板DNA中一條鏈互補(bǔ)的mRNA，簡單快速獲得大量的mRNA分子，通過在5’端加上帽子結(jié)構(gòu)和3’端加ployA尾加強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性。
      

      


      

       
      


      


      圖3. 體外轉(zhuǎn)錄（IVT）mRNA生產(chǎn)和裝配過程[6]
      

      


      

       
      


      翌圣生物可以提供IVT的全套核心原料，且其中多款產(chǎn)品均已獲得FDA DMF 備案。GMP級(jí)別的產(chǎn)品質(zhì)量管理，符合ISO 13485體系，采用化學(xué)成分明確，無動(dòng)物源和無人源性成分；采用大規(guī)模生產(chǎn)，可以常規(guī)的文件支持，通過穩(wěn)定性檢測(cè)，確保產(chǎn)品的高性能。
      


      


       
      


      為保障優(yōu)質(zhì)酶的可持續(xù)供應(yīng)，2021年底，翌圣生物基于多年分子酶研發(fā)與工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在武漢東湖高新區(qū)光谷生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園新建mRNA 疫苗原料生產(chǎn)基地-mRNAtools, 總體建筑面積5000余平米。該基地配置兩套1.5噸大型全自動(dòng)發(fā)酵設(shè)備、工業(yè)級(jí)純化與凍干設(shè)備等，結(jié)合先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，翌圣mRNA 疫苗原料的供應(yīng)能力將逐步由10億人份/每年提升到100億人份/每年。
      

      


      

       
      


      

      


      

       
      


      

      

      

      

        
      

      


      

      

        
      

      


      產(chǎn)品列表
      

      


      

        
      

      

      

      

      


       
      


      
	
		
      
			
			
      流程
      
			      		
			
			
      定位
      
			      		
			
			
      產(chǎn)品名稱
      
			      		
			
			
      貨號(hào)
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      體外轉(zhuǎn)錄（試劑盒）
      
			      		
			
			
      RNA體外轉(zhuǎn)錄 
      
			      		
			
			
      Hifair® T7 High Yield RNA Synthesis Kit
      
			      		
			
			
      10623ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      體外轉(zhuǎn)錄（單組分）
      
			      		
			
			
      限制性內(nèi)切酶 
      
			      		
			
			
      BspQI GMP-grade (10 U/μL)
      
			      		
			
			
      10664ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      BsaI GMP-grade (20 U/μL) 
      
			      		
			
			
      10661ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      10×Digestion buffer 3 GMP-grade
      
			      		
			
			
      10667ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      T7 RNA 合成酶 
      
			      		
			
			
      T7 RNA Polymerase GMP-grade（250 U/μL）
      
			      		
			
			
      10625ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      無機(jī)焦磷酸酶 
      
			      		
			
			
      Pyrophosphatase,Inorganic GMP-grade(1 U/μL)
      
			      		
			
			
      10620ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      Pyrophosphatase, Inorganic GMP-grade (0.1 U/μL)
      
			      		
			
			
      10672ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      RNA 抑制劑 
      
			      		
			
			
      Murine RNase inhibitor GMP-grade (40 U/μL)
      
			      		
			
			
      10621ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      轉(zhuǎn)錄buffer 
      
			      		
			
			
      10×Transcription Buffer GMP-grade(Mg2+ free)
      
			      		
			
			
      10669ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      10× Transcription Buffer 2 GMP-grade
      
			      		
			
			
      10670ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      NTP 
      
			      		
			
			
      ATP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10652ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      CTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10653ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      UTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10654ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      GTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10655ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      Pseudo UTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10656ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      N1-Me-Pseudo UTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10657ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      DNA消化
      
			      		
			
			
      模板DNA 消化 
      
			      		
			
			
      Deoxyribonuclease I (DNase I) GMP-grade
      
			      		
			
			
      10611ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      RNA純化
      
			      		
			
			
      RNA純化 
      
			      		
			
			
      Hieff NGS® RNA Cleaner
      
			      		
			
			
      12602ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      mRNA修飾
      
			      		
			
			
      二步法加帽技術(shù) 
      
			      		
			
			
      mRNA Vaccinia Capping Enzyme GMP-grade
      
			      		
			
			
      10614ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      mRNA Cap 2´-O-Methyltransferase GMP-grade
      
			      		
			
			
      10612ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      10× Capping Buffer GMP-grade
      
			      		
			
			
      10666ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      Murine RNase inhibitor GMP-grade (40 U/μL)
      
			      		
			
			
      10621ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      GTP Tris Solution GMP-grade (100 mM)
      
			      		
			
			
      10655ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      S-adenosylmethionine (SAM)（32mM）
      
			      		
			
			
      10619ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      加尾酶 
      
			      		
			
			
      E.coli poly(A) Polymerase (5 U/μL） 
      
			      		
			
			
      1481ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      mRNA標(biāo)準(zhǔn)品
      
			      		
			
			
      mRNA原液標(biāo)準(zhǔn)品 
      
			      		
			
			
      Firefly Luciferase-mRNA
      
			      		
			
			
      17101ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      eGFP-mRNA
      
			      		
			
			
      17102ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      OVA -mRNA
      
			      		
			
			
      17103ES 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      mCherry-mRNA
      
			      		
			
			
      17104ES60/80 
      
			      		
		
      
		
      
			
			
      環(huán)狀RNA
      
			      		
			
			
      線性RNA 去除 
      
			      		
			
			
      RNase R (20U/μL)
      
			      		
			
			
      14606ES 
      
			      		
		
      
	      

      


       
      

      


      

      

      

      

      

      

        
      

      


      

      

        
      

      


      參考文獻(xiàn)
      

      


      

        
      

      

      

      

      


      

       
      

      

      


      [1]Verbeke, Rein & Lentacker, Ine & De Smedt, Stefaan & Dewitte, Heleen. (2019). Three decades of messenger RNA vaccine development. Nano Today. 100766. 10.1016/j.nantod.2019.100766.
      


      [2]苗鶴凡, 郭勇, 江新香. mRNA疫苗研究進(jìn)展及挑戰(zhàn)[J]. 免疫學(xué)雜志, 2016(05):446-449.
      


      [3]Kramps T., Elbers K. (2017) Introduction to RNA Vaccines. In: Kramps T., Elbers K. (eds) RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology, vol 1499. Humana Press, New York, NY.
      


      [4]Verbeke, Rein & Lentacker, Ine & De Smedt, Stefaan & Dewitte, Heleen. (2019). Three decades of messenger RNA vaccine development. Nano Today. 100766. 10.1016/j.nantod.2019.100766.
      


      [5]Sergio Linares-Fernández, Céline Lacroix, ,Tailoring mRNA Vaccine to Balance Innate/Adaptive Immune Response,Trends in Molecular Medicine,Volume 26, Issue 3,2020,Pages 311-323,
      


      [6]Sergio Linares-Fernández, Céline Lacroix, ,Tailoring mRNA Vaccine to Balance Innate/Adaptive Immune Response,Trends in Molecular Medicine,Volume 26, Issue 3,2020,Pages 311-323,
      

      

      


       
      


      


       
      

       
       
       
       
       
       
       
      400-6111-883