細(xì)胞死亡是所有生物的基本過程，通過不同的機(jī)制發(fā)生。程序性細(xì)胞死亡的三種主要類型是凋亡、焦亡和壞死，每一種途徑都使用復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制。盡管每種途徑都有特定的機(jī)制和結(jié)果，但它們具有共同的組成部分和特征。在這篇文章中，我們討論最近對這三種最被理解的細(xì)胞死亡模式的發(fā)現(xiàn)。
在多細(xì)胞生物中，細(xì)胞在發(fā)育、組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)和宿主防御過程中不斷生成；因此，細(xì)胞死亡清除衰老和受損細(xì)胞以維持健康平衡的途徑至關(guān)重要。它是否曾經(jīng)認(rèn)為細(xì)胞死亡只通過兩種不同的途徑發(fā)生：程序性細(xì)胞死亡，即凋亡，和無調(diào)控細(xì)胞死亡，叫做壞死。細(xì)胞凋亡是保守的，其特征是死亡細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物解體后形成凋亡小體并被隔離成小碎片。相反，壞死最初被描述為一種不受控制的細(xì)胞死亡形式，死亡的細(xì)胞在質(zhì)膜滲透后，通過機(jī)械、熱或化學(xué)攻擊被動釋放細(xì)胞內(nèi)內(nèi)容物。
最初，細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是唯一由分子控制的細(xì)胞死亡類型；然而，近年來，壞死被重新定義為一種受控形式的細(xì)胞死亡。科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)壞死的其他途徑是由不同的刺激激活，由不同的信號通路執(zhí)行，但有共同的特征，如細(xì)胞體積的增加，組織細(xì)胞的腫脹和血漿的破壞膜。
細(xì)胞可以經(jīng)歷不同的程序性細(xì)胞死亡途徑，這些途徑使用不同的復(fù)合物和共同的參與者，其激活和結(jié)果也不同。
細(xì)胞凋亡可由外部（也稱為死亡受體誘導(dǎo)）或內(nèi)部（也稱為線粒體或BCL-2調(diào)節(jié)）途徑觸發(fā)。外源性途徑被質(zhì)膜上的死亡受體激活，導(dǎo)致caspase-8的激活。內(nèi)在途徑可以通過各種應(yīng)激刺激在細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)，并在線粒體外膜滲透(MOMP)中達(dá)到頂峰，細(xì)胞色素c釋放，凋亡小體形成和啟動子caspase-9的激活。在啟動子caspases-8和-9被激活后，兩個凋亡通路都匯聚激活效應(yīng)子caspases-3和caspases-7的蛋白水解步驟。
當(dāng)損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)和病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)被炎癥小體(caspase-1激活的平臺)識別時，就會觸發(fā)焦亡。Caspase-1裂解gasdermin D (GSDMD)，釋放的N端片段組裝到細(xì)胞膜的孔中。膜完整性的喪失導(dǎo)致細(xì)胞裂解。GSDMD也可以被脂多糖激活的caspase-11水解。
壞死因子受體1 (TNFR1)或toll樣受體(TLR)刺激后，激活受體相互作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶RIPK1和RIPK3，就會引發(fā)壞死。RIPK3磷酸化偽激酶混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域(MLKL)，它經(jīng)歷構(gòu)象修飾，導(dǎo)致其易位并插入細(xì)胞膜。在細(xì)胞膜上，MLKL誘導(dǎo)膜破裂。
圖1.細(xì)胞凋亡（Apoptosis）、焦亡（Pyroptosis）和壞死（Necroptosis）:程序性細(xì)胞死亡的不同形式
在由生長因子剝奪和細(xì)胞應(yīng)激啟動的固有凋亡途徑中，促生存的BCL-2蛋白(如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)被稱為BH3-only蛋白的BCL-2家族的促凋亡成員PUMA、BID和BIM阻斷。這種抑制釋放了凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)因子BAK和BAX，它們依次被激活并組裝成大型復(fù)合體，導(dǎo)致線粒體外膜通透化和細(xì)胞色素c的釋放。細(xì)胞色素c通過與凋亡肽酶激活因子1 (APAF-1)結(jié)合，形成凋亡小體，進(jìn)而激活從啟動子caspase-9開始的caspase級聯(lián)激活步驟，caspase-9激活效應(yīng)子caspase- 3和7。在外源性凋亡途徑中，F(xiàn)AS招募caspase-8的前體對FAS配體(FASL)的識別通過細(xì)胞內(nèi)適配器蛋白Fas -相關(guān)死亡域(FADD)形成所謂的死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體(DISC)。DISC催化caspase-8的激活。一旦被激活，caspase-8就會通過直接激活效應(yīng)子caspase -3和-7誘導(dǎo)凋亡，或通過將BH3-only蛋白BID水解成tBID并參與固有的凋亡通路，間接導(dǎo)致細(xì)胞死亡。兩種途徑均能激活效應(yīng)蛋白caspase典型的凋亡形態(tài)學(xué)。在這些形態(tài)變化中，這些效應(yīng)子caspases促進(jìn)DNA死亡細(xì)胞細(xì)胞膜外層磷脂酰絲氨酸(PtdSer)的碎裂和暴露作為吞噬細(xì)胞的“吃我”信號，并刺激吞噬正在發(fā)生凋亡的細(xì)胞。還重組肌動蛋白絲引發(fā)膜泡，支持凋亡小體的形成。
NLRP3受體對胞質(zhì)紊亂的感知招募了適配器蛋白凋亡相關(guān)的斑點樣蛋白(ASC)到一個大聚集平臺(稱為炎癥小體)，作為caspase-1的激活位點?；钚詂aspase-1裂解53 kDa的gasdermin D (GSDMD)，生成31-kDa的N端孔隙形成片段，控制焦亡。GSDMD也可以通過caspase-11的非炎癥小體激活來處理。在該途徑中，小鼠的caspase-11和人的caspase-4和5與革蘭氏陰性菌感染后釋放到細(xì)胞質(zhì)中的脂蛋白結(jié)合并被激活。與caspase-1不同，caspase-11不能將IL -1β和IL -18轉(zhuǎn)化為成熟的形式。相反，在NLRP3炎癥小體激活后，焦亡過程促進(jìn)K+外流，激活caspase-1依賴的促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的成熟。除GSDMD外，還有GSDME依賴性焦亡。在線粒體功能障礙或死亡受體激活時，GSDME被caspase-3切割。GSDME N端片段通過在質(zhì)膜上形成氣孔促進(jìn)細(xì)胞的溶脹和裂解。
當(dāng)RIPK1沒有泛素化，caspase-8活性被阻斷時，就會發(fā)生壞死。在這種情況下，腫瘤壞死因子受體1 (TNFR1)對腫瘤壞死因子(TNF)的識別誘導(dǎo)形成膜相關(guān)復(fù)合物I，該復(fù)合物由受體相互作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶1 (RIPK1)、TNFRSF1A相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(TRADD)、TNF相關(guān)因子(TRAF)和細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑1 (cIAP1)和cIAP2組成。在這個復(fù)合體中，RIPK1可以被cIAP1/2泛素化，也可以被圓柱瘤蛋白(CYLD)去泛素化。雖然RIPK1泛素化促進(jìn)細(xì)胞存活，但它的去泛素化促進(jìn)TRADD和RIPK1從復(fù)合體I中解離，從而觸發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死。在凋亡過程中，F(xiàn)AS的死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(FADD)和caspase-8被招募到TRADD和RIPK1中，Caspase-8被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在壞死中，caspase-8缺失，而RIPK1反過來磷酸化并激活RIPK3。激活的RIPK3磷酸化混合譜系激酶結(jié)構(gòu)域(MLKL)，誘導(dǎo)MLKL的構(gòu)象變化。這些變化允許MLKL轉(zhuǎn)移并破壞質(zhì)膜的完整性。由此產(chǎn)生的水和鈉(Na+)的流入，以及鉀(K+)的流出，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹，膜電位中斷，最終細(xì)胞裂解。
細(xì)胞凋亡、焦亡和壞死雖然是不同的細(xì)胞死亡途徑，但它們構(gòu)成了一個單一的、同步的和協(xié)調(diào)的細(xì)胞死亡系統(tǒng)，其中任何一種途徑都可以補償另一種途徑，或者三種途徑都可以在同一細(xì)胞中工作，但根據(jù)環(huán)境和時間的不同，在不同的時間發(fā)生作用。細(xì)胞死亡不是通過一個孤立的途徑發(fā)生的。相反，它們之間有相互作用，一個通路可以深刻地影響另一個通路的活動。
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