鐵死亡(Ferroptosis)是一種由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞死亡形式，十年前被發(fā)現(xiàn)，并因此命名。鐵死亡涉及到廣泛的生物學(xué)環(huán)境，從發(fā)展到衰老、免疫和癌癥。鐵死亡不同于細(xì)胞凋亡和其他形式的細(xì)胞死亡，鐵死亡的發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)在2003年的小分子誘導(dǎo)非凋亡形式的細(xì)胞死亡中。

由鐵依賴的細(xì)胞ROS的積累導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡被稱為鐵死亡。ROS的積累超過了谷胱甘肽 (GSH) 和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的氧化還原含量。

鐵死亡和細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡、PARP1依賴性細(xì)胞死亡、細(xì)胞壞死的區(qū)別，見下圖匯總。^[2]

鐵死亡機(jī)制

（蛋白質(zhì)用黑色標(biāo)注；誘導(dǎo)鐵死亡的用紅色框標(biāo)注；抑制鐵死亡的用藍(lán)色框標(biāo)注；其中綠色標(biāo)注的為抑制鐵死亡的小分子化合物、脂質(zhì)等物質(zhì)；紅色標(biāo)注的為誘導(dǎo)鐵死亡的物質(zhì)；紫色標(biāo)注的為既不抑制又不誘導(dǎo)鐵死亡的物質(zhì)）

圖片來源于文獻(xiàn)（PMID: 35803244）[1]

抗鐵死亡的極致包括代謝、ROS生物學(xué)和鐵的調(diào)節(jié)：

至少有三種主要的鐵死亡抗性機(jī)制已經(jīng)被確定——抗氧化調(diào)節(jié)因子NRF2、轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和雷帕霉素(mTOR)的機(jī)制靶點(diǎn)。NRF2是抗氧化反應(yīng)的主調(diào)節(jié)因子，它驅(qū)動(dòng)抑制鐵死亡的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。NRF2通過激活微粒體GSH s-轉(zhuǎn)移酶1 (MGST1)來抑制鐵死亡，從而抑制GSH。^[1]

1. 轉(zhuǎn)硫途徑

轉(zhuǎn)硫途徑通過從蛋氨酸中產(chǎn)生半胱氨酸(cys)，克服cys饑餓產(chǎn)生的抑制系統(tǒng)xc來驅(qū)動(dòng)對(duì)鐵死亡的抗性。 2016年對(duì)鐵死亡抑制因子進(jìn)行的siRNA篩選顯示，最熱門的是半胱氨酸-tRNA合成酶，通過激活轉(zhuǎn)硫途徑抑制Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡。

2. mTOR途徑

mTOR途徑通過增加GPX4蛋白合成和增加固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(SREBP)介導(dǎo)的脂肪生成來促進(jìn)對(duì)鐵死亡的抗性。因此，鐵死亡抑制可以通過控制鐵穩(wěn)態(tài)、ROS豐度和代謝來產(chǎn)生。

3. 驅(qū)動(dòng)鐵死亡的亞細(xì)胞和細(xì)胞器

鐵死亡是通過過氧化物脂質(zhì)的積累來完成的。近年來，人們探索了含有這些氧化脂質(zhì)的亞細(xì)胞膜，闡明了不同細(xì)胞器對(duì)鐵死亡的貢獻(xiàn)

4. 質(zhì)膜破裂是鐵死亡的晚期事件

鐵死亡的最后階段涉及質(zhì)膜的通透性。鐵死亡向鄰近細(xì)胞的傳播可能依賴于具有完整質(zhì)膜的氧化脂質(zhì)的釋放，可能通過胞外囊泡；釋放的氧化脂質(zhì)可能在鄰近細(xì)胞中引發(fā)鐵死亡。

5. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的重要部位

抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的脂質(zhì)過氧化足以遏制鐵死亡，通過影響脂質(zhì)過氧化來調(diào)節(jié)鐵死亡的化合物主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鐵死亡過程中脂質(zhì)過氧化的最關(guān)鍵部位。

6. 線粒體可以作為半胱氨酸(cys)饑餓誘導(dǎo)的鐵死亡的啟動(dòng)子和放大器

一些研究表明，線粒體可以作為由cys饑餓和GSH耗盡引起的鐵死亡的啟動(dòng)器或放大器。線粒體DHODH和線粒體CoQ10以這種方式觸發(fā)鐵死亡。抑制線粒體電子傳遞鏈也可以減弱cys饑餓引起的鐵死亡以及線粒體的損耗。

7. 過氧化物酶體可以通過醚脂質(zhì)的過氧化作用來驅(qū)動(dòng)鐵死亡

雖然過氧化物酶體ROS在鐵死亡中尚未直接檢測，但可能過氧化物酶體產(chǎn)生的H2O2可能引發(fā)脂質(zhì)過氧化，可能與過氧化物酶體鐵(II)有關(guān)。

8. 溶酶體是鐵的儲(chǔ)存庫，可引發(fā)鐵死亡

鐵抑制素在溶酶體中積累，但它們在溶酶體的局部化并沒有助于它們抑制Erastin或RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡。因此，在這種情況下，溶酶體通常不會(huì)導(dǎo)致鐵死亡。然而，溶酶體是鐵的儲(chǔ)存庫，原則上可以引發(fā)鐵死亡。

9. 高爾基體應(yīng)力可促進(jìn)鐵死亡

在某些情況下，用brefeldin A（布雷非得菌素A，BFA）等藥物可觸發(fā)高爾基體應(yīng)力，引發(fā)鐵死亡。

總之，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)過氧化的中心樞紐，脂質(zhì)過氧化作用通過鐵死亡促進(jìn)細(xì)胞死亡。這是合乎邏輯的，因?yàn)榇罅康闹|(zhì)和多不飽和脂肪酸代謝(PUFA)代謝發(fā)生在ER中。其他細(xì)胞器，如線粒體、溶酶體、過氧化物酶體和高爾基體，可以通過啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化或增強(qiáng)ROS的產(chǎn)生來啟動(dòng)或增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。最終，脂質(zhì)過氧化物擴(kuò)散到質(zhì)膜，引發(fā)質(zhì)膜破裂。

鐵死亡標(biāo)志物

圖片來自于文獻(xiàn)（PMID: 35803244）^[1]

鐵死亡的代謝途徑

圖片來源于（PMID: 35133083）^[2]