多潛能干細(xì)胞具有無限增殖的特性和分化成生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，使其在細(xì)胞治療、藥物篩選和疾病模型等領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值，尤其在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。如何使高度分化的成體細(xì)胞重獲類似胚胎發(fā)育早期的多潛能狀態(tài)，一直是干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)內(nèi)容之一。
2022年4月13日，北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊(duì)在頂級(jí)期刊Nature上發(fā)表題為“Chemical reprogramming of human somatic cells to pluripotent stem cells”研究論文。首次在國(guó)際上報(bào)道了使用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎酀撃芨杉?xì)胞這一突破性研究成果，運(yùn)用化學(xué)小分子重編程細(xì)胞命運(yùn)（化學(xué)重編程），是繼“細(xì)胞核移植”和“轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)”之后的新一代的，由我國(guó)自主研發(fā)的人多潛能干細(xì)胞制備技術(shù)，為我國(guó)干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展解決了底層技術(shù)上的卡脖子問題。
文章截圖
本次研究的最大的突破是在人成體細(xì)胞中首次通過化學(xué)小分子轉(zhuǎn)化成了多能干細(xì)胞，開創(chuàng)了一種全新的體細(xì)胞重編程體系。
研究團(tuán)隊(duì)篩選和組合了大量的小分子化合物，最后發(fā)現(xiàn)人成體細(xì)胞在特定化合物的誘導(dǎo)下，發(fā)生了類似去分化的現(xiàn)象，獲得具有一定可塑性的中間狀態(tài)。也就表明，通過一系列化學(xué)刺激，研究團(tuán)隊(duì)成功誘導(dǎo)出了人CiPS細(xì)胞。
為了摸清人體細(xì)胞化學(xué)重編程的軌跡，研究團(tuán)隊(duì)開展了精確到單細(xì)胞層面的分析，并確定重編程過程中的三個(gè)連續(xù)關(guān)鍵階段：第一階段：激活去分化與再生相關(guān)基因。此階段中，體細(xì)胞關(guān)聯(lián)程序被下調(diào)，而多種參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖的基因被明顯上調(diào)，且激活了這些特定基因的轉(zhuǎn)錄過程，細(xì)胞表觀遺傳修飾呈現(xiàn)與去分化、再生基因激活相關(guān)的整體低甲基化狀態(tài)。第二階段：XEN（原始內(nèi)胚層）程序激活。該階段內(nèi)高度表達(dá)與原始內(nèi)胚層（XEN）相關(guān)的基因與轉(zhuǎn)錄因子，并在末期由XEN樣狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芗?xì)胞狀態(tài)。第三階段：建立細(xì)胞多能網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞高度表達(dá)多能干細(xì)胞的標(biāo)志物，此類干細(xì)胞在適宜條件誘導(dǎo)下，具有無限增殖的能力。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)每一個(gè)階段的發(fā)育的終點(diǎn)與核心調(diào)控途徑，篩選得到不同的化合物組合來對(duì)細(xì)胞的重編程進(jìn)行精細(xì)的調(diào)控。
研究中，研究人員確定了JNK信號(hào)通路是化學(xué)重編程過程中的主要障礙，抑制JNK信號(hào)通路對(duì)通過抑制炎癥信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞可塑性和再生相關(guān)程序的必要性。在三個(gè)階段中，核心的調(diào)控通路為JNK通路，JNK信號(hào)通路在神經(jīng)元變性和穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，是再生醫(yī)學(xué)研究的潛在靶點(diǎn)。
研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵化學(xué)小分子：CHIR-99021、616452及TTNPB顯著影響了再生基因LIN28A激活，抑制體細(xì)胞程序下調(diào)，而JNK-IN-8可恢復(fù)細(xì)胞可塑性特征。這些調(diào)控內(nèi)源性細(xì)胞途徑和表觀遺傳靶點(diǎn)的小分子，通過化學(xué)協(xié)同作用，成功將人類體細(xì)胞從緊密鎖定的分化狀態(tài)中釋放出來。
圖片來源于文章
在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，純化學(xué)誘導(dǎo)的方法，無疑使iPSC應(yīng)用前景更為廣闊，既能突破日本專利的技術(shù)封鎖，又能推進(jìn)成體細(xì)胞誘導(dǎo)分化為多能干細(xì)胞的底層技術(shù)發(fā)展，大大提高我國(guó)在干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，同時(shí)為細(xì)胞治療領(lǐng)域提供更為廣闊的思路。
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產(chǎn)品名稱 |
產(chǎn)品編號(hào) |
規(guī)格 |
簡(jiǎn)介 |
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CHIR-99021 |
2 mg, 5 mg, 10 mg |
GSK-3抑制劑 |
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RepSox(E-616452;SJN 2511;ALK5 Inhibitor II) |
5 mg, 10 mg, 25 mg |
TGFβR-1抑制劑 |
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TTNPB |
5 mg, 10 mg, 50 mg |
高效的RAR激動(dòng)劑 |
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JNK-IN-8 |
5 mg, 10 mg, 25 mg |
JNK抑制劑 |
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1-Azakenpaullone |
2 mg, 5 mg, 10 mg |
GSK-3β抑制劑 |
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WS6 |
5 mg, 10 mg, 25 mg |
誘導(dǎo)β細(xì)胞增殖 |
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Y-27632 dihydrochloride |
5 mg, 10 mg, 25 mg |
ROCK抑制劑 |
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5-Azacytidine（5-氮雜胞苷） |
50 mg, 250 mg, 500 mg |
抑制DNA甲基化 |
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Smoothened Agonist (SAG) |
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2 mg, 5 mg, 10 mg |
Smoothened (Smo) 的有效激動(dòng)劑 |
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PD0325901(Mirdametinib) |
5 mg, 10 mg, 50 mg |
MEK抑制劑 |
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Valproic acid |
200 mg, 500 mg, 1 g |
HDAC抑制劑 |
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DZNep hydrochloride |
1 mg, 5 mg |
EZH2抑制劑 |
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IWP-2(IWP2) |
5 mg, 10 mg, 50 mg |
Wnt分泌和加工的抑制劑 |
? 產(chǎn)品純度高，耐儲(chǔ)存，品質(zhì)好
? 經(jīng)HPLC、質(zhì)譜、紅外、核磁等嚴(yán)格質(zhì)檢，確保產(chǎn)品質(zhì)量
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產(chǎn)品名稱 |
貨號(hào) |
推薦工作濃度 |
靶點(diǎn) |
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Valproic acid sodium salt (VPA) |
52983ES |
500 µM |
HDAC |
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CHIR99021 (CHIR, C) |
53003ES |
1 µM; 10 µM; 12 µM |
GSK-3 |
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616452 (6) |
53016ES |
10 µM |
TGFβR-1/ALK5 |
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3-deazaneplanocin A (DZNep) |
53282ES |
0.02 µM; 0.05 µM; 0.2 µM |
SAH hydrolase; EZH2 |
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PD0325901 |
53011ES |
1 µM |
MEK1/2 |
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TTNPB (N) |
53242ES |
2 µM |
RAR |
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Thiazovivin (Tzv) |
53272ES |
2 µM |
ROCK |
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Y-27632 |
53006ES |
2 µM; 10 µM |
ROCK |
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SAG |
53257ES |
0.5 µM |
Smo receptor |
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5-Azacytidine (5azaC, 5) |
53160ES |
10 µM |
DNMT |
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JNKIN8 (J) |
53332ES |
1 µM |
JNK |
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IWP-2 |
53013ES |
2 µM |
Porcn |
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Ruxolitinib (Ruxo) |
51905ES |
1 µM |
JAK1/2 |
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BIRB796 (BIRB) |
52005ES |
2 µM |
p38 MAPK |
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Dorsomorphin (DM) |
53010ES |
0.5 µM |
AMPK, BMP receptors |
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DMH1 |
53295ES |
0.5 µM |
ALK2 |
